Su fundación se remonta al año 500 a.c “Cholula se ha traducido de la lengua náhuatl como “Agua que cae en el lugar de huida” Esto tiene relación con la llegada al valle de los grupos Toltecas después de su expulsión de tula, alrededor del año 1000 de nuestra era. Fueron precisamente los toltecas quienes formaron aquí el mayor centro ceremonial del Anahuac, convirtiendo a Cholula en la “Ciudad Sagrada”
El nombre prehispánico de Cholula es Tollan Chollolan Tlachiualtepetl que se traduce como "la ciudad de los que huyeron donde esta el cerro hecho a mano".
Cholula fue uno de los primeros lugares seleccionados para situar una pequeña aldea, probablemente hacia el cierre del segundo milenio a. C., la población aumento durante los siguientes siglos dando lugar a una mayor desigualdad social y la creación de ideologías para respaldarla. La gran pirámide es la manifestación física de estos conceptos. Su primera fase constructiva se ubica en el segundo siglo de nuestra era. En la antigüedad se conocía comotlachihualtepec, el "cerro hecho a mano", por que según las leyendas se construyo con grandes adobes hecha por gigantes. Esta estructura inicial se levanto en dos episodios para llegar a formar una plataforma de 120m. por lado y 18m. de altura con una escalinata de acceso al poniente y un templo en su cima. Estaba orientada, como todos los edificios de la Ciudad Sagrada, 24º al este del norte viendo hacia el Iztlaccihualtl. Entre las modificaciones y añadidos que se le hicieron, el más importante fue la colocación del sistema arquitectónico talud-tablero también utilizado en Teotihuacan en dos de sus siete cuerpos. Al levantamiento de esta pirámide se anexaron edificios y patios alrededor de su base creando una compleja masa contructiva difícil de descifrar, se calcula que en su ultima etapa contructiva llego a medir 400 metros por lado y entre 62 y 65 metros de altura sin contar el templo que la habría coronado en su parte superior, construyendo el basamento de mayor volumen en el continente americano. Donde ahora se encuentra la iglesia dedicada a Nuestra Señora de los Remedios.
Los toltecas construyeron un nuevo centro ceremonial alrededor de la plaza mayor de cholula y levantaron su templo dedicado a Quetzalcoatl, donde ahora se encuentra el convento Franciscano de San Gabriel en 1549 con su portal de peregrinos y la Capilla Real de 1540.
Otros edificios han desaparecido bajo las calles y construcciones de la ciudad posconquistada, como seran el Calmecac o escuela para nobles y sacerdotes. El Xiuhcalli, la Casa de Turquesa, donde se reunía el consejo de seis nobles, fue remplazado por el portal del Ayuntamiento situado al poniente de la plaza central, la segunda en tamaño en el México actual, hoy en día ese edificio luce con un portal de 46 arcos de medio punto que forman una galería de 170 metros, sin duda una de las mas largas de Hispanoamérica.
